潔凈區環境監測問題回答

1、問：純化水系統和注射用水系統，用紫外線定期消毒等是否就可以了？若不行，應該用什么方法？

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》要求企業應對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，而沒有強制要求消毒的方式方法。紫外線消毒效果的影響因素較多，如紫外線波長、強度、照射時間、水層厚度等，不易控制，可作為消毒的輔助手段。

純化水系統和注射用水的消毒有多重方式，例如：純化水系統可采用巴氏消毒或純蒸汽滅菌，注射用水可采用純蒸汽滅菌或過熱水滅菌等。而紫外線僅僅是輔助的方式，可以延長消毒周期，但其效果十分有限。

企業可以根據自身的設備情況以及消毒周期來確定具體的消毒和滅菌方式，并對其進行充分的驗證。但一般情況下，不建議純化水系統和注射用水系統僅僅采用紫外線定期消毒這一種方式。

2、問，潔凈區監控，半球型攝像頭每次清洗清潔不干凈，而且死角清洗不等，非常不衛生環保，請問有什好的清潔方法？

答：針對潔凈區潔凈室專業研發生產的潔凈區攝像頭，潔凈區攝像頭是針對潔凈區、無塵車間的特殊使用環境，專門為藥廠、電子廠、醫院手術室、食品廠等的潔凈區/無菌室/無塵車間開發的網絡攝像頭。該攝像頭可以無縫嵌入彩鋼板安裝，純平圓形外表面與彩鋼板平齊，無衛生死角，易清潔易消毒。該攝像頭可對關鍵工序、關鍵崗位進行24小時的定點監控。攝像頭與OPCMES軟件結合使用可實現潔凈區監測報警事件與視頻片段關聯。潔凈區作為制藥企業的生產場所，對環境、著裝、人員流動等有嚴格的規定和要求。通過單個半球型攝像頭無法全面的監控潔凈室人員的操作，更無法對重要設備的運行狀態、操作過程進行實時定點監控。如何實現潔凈區遠程非現場的重點崗位、關鍵設備的定點實時監控？

要實現潔凈區操作間的多點監控，現有技術條件下，需要增加潔凈室的監控攝像頭的數量。半球型攝像頭安裝于天花板，安裝位置過高，清理不方便，同時存在衛生死角，加大了潔凈室清潔和驗收的工作量。

潔凈區嵌入式攝像頭解決了該項難題。潔凈區嵌入式攝像頭安裝于潔凈區彩鋼板墻體上，通過嵌入彩鋼板的方式安裝，安裝高度距離天花板約 40-60cm。該攝像頭平面為純平面板，嵌入彩鋼板后，攝像頭平面與彩鋼板平面平齊，在利用墻擦清潔墻面的同時實現了攝像頭的清潔。同時，攝像頭的純平面板零衛生死角，不存在清理不到位的情況。

3、問：藥品生產企業潔凈廠房空氣潔凈度環境參數的監測標準與依據是什么？《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》未明確規定潔凈室的技術標準，例如：換氣次數、溫度、濕度等，那么第三方在對潔凈室進行潔凈度級別檢測確認時應采用何種標準？

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第四十二條規定："廠房應當有適當的照明、溫度、濕度和通風，確保生產和儲存的產品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響"。企業應結合產品和工藝特點確定潔凈區的溫度和濕度范圍。

關于潔凈室技術標準，我國有多個國標均有所涉及，如：《醫藥工業潔凈廠房設計規范》（GB50457-2008）、《潔凈室施工及驗收規范》（GB 50591-2010）等。懸浮粒子、浮游菌、沉降菌的檢測方法可參考GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等國標。

ISO14644對潔凈室的技術標準也有很強參考意義，另外國家食品藥品監管局藥品認證管理中心組織編寫的《藥品GMP指南》中也列出了一些要求，如換氣次數 D級動態標準：6-20次/h；C級動態標準：20-40次/h；B級動態標準：40-60次/h等。

4、問：規范要求在關鍵操作中對微生物進行動態監測，浮游菌是否需要在全過程進行動態監測？

答：根據藥品生產質量管理規范附錄一無菌藥品第十一條規定，應當對微生物進行動態監測，評估無菌生產的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環境監測的結果。

這里強調的是對無菌生產的環境必須進行動態監測來評估微生物狀況，這個動態監測并未要求全過程進行。藥品生產質量管理規范中還規定了"動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響"。企業應對采取的監測方法和程序進行評估。尤其要考慮到浮游菌采樣過程及相關干預可能會對關鍵區的氣流組織產生影響。所以，在關鍵操作中對微生物進行動態監測，浮游菌不需要進行全程動態監測。

5、問：原料藥生產設備（單一品種）在進行清潔驗證時，是否還需要檢測活性成分的殘留量？按目測殘留無可見物料為標準是否可行？

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》百四十三條規定：清潔方法應當經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。

清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

單一品種原料藥生產過程中設備的清潔驗證，從風險的角度看，設備上的活性成分殘留對后續生產產品質量影響不大。清潔驗證的重點在于確認是否存在相關雜質（降解產物、反應物）的殘留，該殘留是否能夠確保藥品的安全性和有效性。

如果為生產單一品種的設備，應綜合評估原料藥（或中間體）在相關設備上的性質，是否有高活性的雜質產生、該雜質在本清潔方式下殘留的標準能否達到等。通常情況下，清潔驗證需要通過取樣檢測的方式來證明，不能僅以目測無可見殘留為指標。

目測殘留無可見物料通常作為每次清潔行為之后的檢測標準。

6、問：規范規定"取樣區的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致"。如何理解"與生產要求一致"，是與物料將被使用的生產環境一致還是與物料本身生產的環境一致？

答：藥品生產質量管理規范的完整要求為"第六十二條通常應當有單獨的物料取樣區。取樣區的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致。如在其他區域或采用其他方式取樣，應當能夠防止污染或交叉污染。"

藥品生產質量管理規范的要求是為了控制在取樣過程中引入的污染和交叉污染風險。從風險角度看，取樣的條件與被取樣物料的生產條件一致不會放大污染和交叉污染的風險，所以取樣區的空氣潔凈度級別應不低于所取樣物料將被使用的生產條件是可以接受的。

7、問：非終滅菌小容量注射劑的洗瓶、灌封、配料的潔凈級別如何劃分？它們的輔助功能間與其生產操作間的潔凈級別一定要相同嗎？如操作間是B級背景下的*，它的輔助間是B級可以嗎？

答：對于非終滅菌小容量注射劑各工藝步驟應處于何種潔凈級別，藥品GMP附錄1第十三條給出了示例，非終滅菌小容量注射劑洗瓶可設在D級，灌封在B級背景下的*，可除菌過濾的藥液或產品的配制在C級，無菌配料應在B級背景下的*。無菌藥品的生產操作環境可參照該示例進行選擇。

應當注意的是，核心區域的布局應合理，盡量減少輔助功能間的設置，如必須設置輔助間，應盡量減少其對核心區域的影響。輔助間的具體潔凈級別應根據在該房間內進行的操作或所存儲物料和器具的特性確定。

8、問：我公司將小容量注射劑與大容量注射劑的濃配與稀配放在C級區，提高了濃配的潔凈級別，這是否可行？

答：是否可行，需要考慮濃配工序對稀配工序造成的影響是否可被接受，能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性。例如，濃配過程中可能使用大量物料，有粉塵產生，可造成污染或交叉污染（活性炭的稱量、配制等）。企業應考慮能否采取相關措施，確保將粉塵污染或交叉污染的風險降低到可以接受的水平。

9、問：規范中沒有提及"消毒劑輪換"，是否說消毒劑可以不輪換？

答：藥品生產質量管理規范附錄一無菌藥品第四十三條規定："應當按照操作規程對潔凈區進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環境監測，及時發現耐受菌株及污染情況。"

雖然藥品生產質量管理規范沒有強制規定消毒劑必須輪換使用，但實際上對生產企業提出了更為科學的要求。企業以往通常是按照要求進行消毒劑輪換，而對消毒劑輪換使用對潔凈區消毒的效果不做研究。新修訂藥品GMP要求企業對環境監測數據統計分析，進而確定不少于一類的消毒劑如何使用，終確保消毒劑在潔凈區內的消毒有效性。

10、問：規范要求潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡，如果生產核心區域為*，那么從核心生產區*到非潔凈區是否至少會有40帕斯卡的壓差？如何達到？

答：是的?？捎蓪I的設計院對空氣凈化系統進行設計，在此基礎上，通過送風量與回風量的合理配置以及不同潔凈級別的換氣次數的差異來達到這一要求。

11、問：相同潔凈區不同功能區域之間的壓差應當多少合適？無壓差可以嗎？

答：藥品GMP第四十八條規定：潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度。

在相同級別的潔凈區內不同功能區域內進行的操作有產生交叉污染潛在風險或儲存的物料或器具有受到其他功能區域的污染的潛在風險時，應保持一定的壓差，以防止污染和交叉污染的發生。設置相同潔凈度級別的不同功能區域的壓差時，企業應對整個區域內的壓差數值進行全面計算評估，一般可以小于不同潔凈級別的壓差。同時還應對關鍵區域的氣流組織形式進行研究，以防壓差梯度不合理或過大而產生污染或交叉污染。

12、問：固體制劑車間多品種生產時，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外，是否還需要采取別的措施，比如加穿潔凈服、設置氣鎖進行隔離等？

答：企業生產過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染?！端幤飞a質量管理規范（2010年修訂）》百九十七條列舉了數種防止污染和交叉污染的措施，采用壓差控制便是其中之一。

企業采用何種防止污染和交叉污染的措施，應首先綜合考慮所生產藥品的特性、工藝和預定用途等因素，進而確定廠房、生產設施和設備多產品共用的風險情形，再根據風險的級別進一步確定采取相應的措施將污染或交叉污染降至可接受的水平，并應定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。

13、問：潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，則空氣凈化系統需要不間斷運行。但廠房不可能不間斷生產（尤其如凍干粉針劑車間），請問可否在不生產過程中設置值班風機或降低風機頻率，以保持相對正壓（但達不到10Pa）？

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第三十二條規定：在任何運行狀態下，潔凈區通過適當的送風應當能夠確保對周圍低級別區域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。第三十八條規定：無菌藥品生產的潔凈區空氣凈化系統應當保持連續運行，維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統，應當進行必要的測試，以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求。

規范要求潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，主要是指在生產過程的控制，是為了防止在生產過程中由于空氣流動產生的污染和交叉污染。在沒有產品生產的過程中，企業可采取如設置值班風機或降低風機頻率等保持相對正壓的措施，并進行風險評估，要有數據證明這種運行方式不會增加因潔凈區壓差改變而帶來的微粒和微生物污染的風險。但一般而言，核心關鍵區域與不同級別的壓差不應小于10Pa。

14、問：藥品GMP規定：口服液和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料終處理的暴露工序區域，應當參照"無菌藥品"附錄中D級潔凈區的要求設置，企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施。口服固體制劑車間生產潔凈區的走廊、清洗站、中間站等非生產功能間屬于藥品GMP規定的暴露工序嗎？

答：口服固體制劑車間生產潔凈區的走廊、清洗站、中間站應屬于輔助功能區域，盡管不屬于某個工序，但卻是整個口服固體制劑生產過程各工序相互銜接的區域。該區域是否參照無菌藥品附錄中D級潔凈區的要求設置，主要取決于企業在生產過程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的，或在上述區域中有將容器打開進行的操作，那么上述區域應參照無菌藥品附錄中D級潔凈區的要求設置。

15、問：口服固體制劑潔凈要求是否必須要達到D級區的要求？如果只是參照，那在潔凈環境測試應依照何種標準？比如口服中藥固體制劑的中藥藥材粉碎和提取清膏的環境要求應當是怎樣的？

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄5中藥制劑第十三條規定：中藥飲片經粉碎、過篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠房應當能夠密閉，有良好的通風、除塵等設施，人員、物料進出及生產操作應當參照潔凈區管理。因此，中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區域內生產。對于中藥材經過粉碎后用于中藥提取的，規范沒有明確，企業應結合提取工藝進行分析。一般情況下此種中藥材粉碎的生產環境并無特殊要求。

附錄5中藥制劑第十一條規定：中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統進行操作，并在線進行清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統生產的，其操作環境可在非潔凈區；采用敞口方式生產的，其操作環境應當與其制劑配制操作區的潔凈度級別相適應。因此，企業應根據提取設備的選型、生產操作的方式確定提取的環境是非潔凈區還是潔凈區。如果確定應在潔凈區生產的，則該潔凈區通常應符合D級區的要求。

16、問：口服固體制劑生產的暴露工序應參照無菌藥品附錄中D級潔凈區的要求設置。請問其工作服的清洗需要在D級潔凈區嗎？

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》沒有強制在D級區進行工作服的清洗。為了減少懸浮粒子和微生物的污染，企業應結合自身產品情況以及人流、更衣設計進行評價，自行決定是否將工作服放在D級潔凈區進行清洗。

17、問：口服固體制劑的空氣凈化系統在不生產時間停運，在生產前的一定時間前開啟，并經過驗證，該時間段可以到達自凈。這種做法是否符合藥品GMP的要求？

答：藥品生產質量管理規范要求藥品生產企業應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環境狀況等配置空調凈化系統，使生產區有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環境符合要求。

企業在對系統進行設計、確認、運行、管理時需要考慮多種因素對于生產環境的影響，并不能僅從一、兩個方面考慮問題。如果企業的空氣凈化系統采取所問問題的方式，企業在進行驗證時應考慮到停運的時間、環境的溫濕度、不同季節環境中可能存在的菌種、芽孢等差條件，并進行充分驗證。空氣凈化系統停運后重新開啟，無額外的消毒措施，只單純依靠自凈時間控制，很多時候容易導致產品微生物污染的風險。

18、問：我公司準備自己對原水水質進行定期監測，但檢測指標不知道如何確定，是按照飲用水的國家標準進行檢測嗎？如果是這樣，那我們直接使用城市自來水是否就可以不進行定期檢測了？

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》百條規定：應當對制藥用水及原水的水質進行定期監測，并有相應的記錄。

對原水水質定期監測的目的是為了保證制藥工藝用水的質量。毋容置疑，企業使用的原水無論是地下水、地表水或市政供水，都應定期監測。如果是飲用水，其檢測標準可以參照飲用水的國家標準；若原水并非飲用水，則需要企業自行制定相關標準（應當在廠房設施的DQ階段建立而成，通過考察原水的質量進而指導純化水制備的設計）。

同樣原因，企業使用城市市政供水也應定期進行檢測，從而及時發現原水水質的變化而采取應對措施，能夠降低純化水的質量風險。

19、問：口服固體制劑的潔凈區微生物監測也需要動態進行嗎？若需要，其標準是否與D級一致？什么樣的微生物監控措施才是適當的？

答：口服固體制劑的生產一般在D級下進行，通常不需要對產品進行動態微生物監控，而應定期對微生物污染的水平進行監測和評估。D級動態微生物監控標準可以參考藥品GMP附錄1無菌藥品第十一條。

20、問：潔凈區環境監測的準備和培養能否在生產區內中間控制區進行

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》對中間控制區域和質量控制實驗室如何設置進行了規定：第五十六條　生產區內可設中間控制區域，但中間控制操作不得給藥品帶來質量風險；第六十三條　質量控制實驗室通常應當與生產區分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。

由于藥品檢驗（包括中間控制）往往會使用多種試劑、試液，同時會產生實驗后的廢棄物，所以中間控制實驗室的設置，必須要考慮對藥品質量的影響。對于環境監測用培養皿的準備和培養能否在生產區內進行，主要的是評價其對藥品生產帶來的微生物方面的質量風險。

由于環境監測所用培養基富含營養成分，容易長菌，如在生產區內配制、準備和培養，會極大增加藥品生產過程中的微生物污染風險。因此，不建議在生產區內中間控制區進行潔凈區環境監測的準備和培養。

21、問：我公司潔凈廠房每年進行的環境大消毒是采用臭氧進行，是否需要再增設甲醛熏蒸進行交替使用？

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第四十五條規定：必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區內衛生死角的微生物污染，應當驗證熏蒸劑的殘留水平。

企業是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用的方法進行環境大消毒，應結合自身工藝類型、品種特點、物料性質等，根據消毒效果驗證和定期的環境監控數據，判斷現采用的消毒方式是否充分。如有必要，應采用熏蒸的方法降低潔凈區內衛生死角的微生物污染。因為甲醛熏蒸的效果要明顯強于臭氧。

選擇甲醛熏蒸，還應當關注甲醛的殘留，是否會對產品產生交叉污染，應當考慮使用后的恢復時間和殘留量。企業應當根據自身實際情況綜合評價后自行選擇是否進行交替使用。

22、問：藥品GMP要求已清潔的生產設備應當在清潔、干燥的條件下存放。是不是意味著一定要清洗完畢就馬上烘干？采用空調加大通風干燥方式是否符合此要求？

答：微生物在潮濕的狀態下極易繁殖，已清潔的設備在清潔、干燥條件下存放的目的就是為了降低受到微生物污染的風險。至于已清潔的生產設備是否清洗完畢后必須立即烘干，應當采用何種方式進行干燥，藥品GMP中并沒有明確的規定。

企業可以采取任何有效措施來使設備達到干燥狀態，例如，使用壓縮空氣吹干等。在大多數情況下，應在清洗完畢盡快進行干燥，不能在潮濕狀態下長時間存放，如果潮濕狀態保持的時間過長，企業應當證明此保存時間的合理性。另外，企業在干燥措施的設計過程中應當考慮經濟性和可操作性，并防止所用的干燥措施對已清潔的設備產生二次污染。

23、問：我公司有兩個生產車間，分別為口服固體制劑和非終滅菌小容量注射劑。兩個車間HVAC系統停止使用一段時間后，是否都必須對浮游菌、沉降菌進行測試？采樣時采樣點和采樣頻率是否必須與驗證一致？

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第三十八條規定：無菌藥品生產的潔凈區空氣凈化系統應當保持連續運行，維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統，應當進行必要的測試以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求。

企業應基于日常維護、監測及驗證和確認的情況來決定停產后HVAC系統的管理（包括測試的頻率），并結合停產中的設施維護管理情況來確定是否需要重新驗證。一般情況下，無菌產品生產環境應對浮游菌和沉降菌進行監測。對于口服固體制劑車間，可以根據生產質量管理的實際情況自行規定相關要求。但無論如何，企業均須確認HVAC系統停止使用一段時間重新啟用后相關區域能夠達到規定的潔凈級別要求。

24、問：我公司的生產是連續進行的，即設備在批與批之間只進行中間清潔，并不是每批之間都進行清洗（即每批生產之間只進行清場），這種方式是否被認可？如果被認可，那么下一批產品的生產日期是否需妥按上一批產品的生產日期制定？

答：藥品GMP是藥品生產管理和質量控制的基本要求旨在大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。

當生產質量穩定，不易被微生物污染且生產環節能夠進行有效控制的產品時，考慮采用階段性的生產方式組織生產。但必須經過全面的評估并制定規范的管理程序，且須完成相應的全部清潔驗證工作。應明確規定出連續進行生產的批次和時間，換批次生產時，設備可以只進行中間清潔（如：僅清除殘留在設備表面的物料并不進行清洗）。如果生產工藝涉及較劇烈的反應或操作條件，前批殘留的少量物料(產品)可能產生降解或蓄積，并可能影響終成品質量的，則換批次生產時要考慮進行*清潔，或者經過驗證。

總之，采用階段性的生產方式組織生產，需要企業結合產品生產情況自行確定，前提就是確保產品不受到生產過程中污染、交叉污染等的影響，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。其有效期的確定也遵從固定的原則。

25、問：我公司生產中藥注射劑（非終滅菌小容量注射劑），其濃配工序可否放在D級區？因為制劑所用原料藥為非無菌原料（原料藥生產級別為D級），考慮原料藥來源級別和濃配污染風險大，我們擬將濃配布到D級區，是否可行？

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄一無菌藥品中第十三條給出了無菌藥品的生產操作環境示例。C級和D級均為無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。非終滅菌產品的無菌生產操作示例中，C級可進行：灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制；產品的過濾。D級可進行：直接接觸藥品的包裝材料、器具的終清洗、裝配或包裝、滅菌。

從物料角度來看，如果品種為富營養性的品種，容易長菌，并易形成污染。從微生物控制角度考慮，企業應該將生產的主要工序至少放在C級區。

從工藝和設備角度來看，如果企業采用密閉程度較高的生產設備，且工藝中有濃配和稀配，濃配的工藝目的是降低所用原料的微生物、微粒、熱原（細菌內毒素）等負荷負，則可將濃配操作放在D級，但稀配操作應至少放在C級。

總之，企業應當根據產品特性、工藝和設備等因素，綜合分析，終確定無菌藥品生產用潔凈區的級別。